异位妊娠保守治疗后生殖力状况的临床研究

　　作者：罗静，曾定元 作者单位：(广西柳州市工人医院，广西医科大学第四附属医院妇产科，广西 柳州 545005)

　　【关键词】 妊娠，异位;保守治疗;生育力

　　输卵管妊娠是最常见的异位妊娠，也是妇科常见急腹症，其发病率近年来有逐渐上升的趋势。随着血β-HCG放射免疫测定敏感性的提高、阴道超声的广泛应用和腹腔镜技术的日趋成熟，异位妊娠的早期诊断和保守治疗发展迅速，对于有生育要求的妇女，目前广泛开展药物保守治疗和腹腔镜下保留妊娠侧输卵管的手术。输卵管妊娠保守治疗后结局如何，即保守治疗后妊娠侧输卵管通畅状况及再次妊娠结局如何，目前缺乏大样本的前瞻性临床对照研究。因此，评价异位妊娠保守治疗后的生殖力，进而为异位妊娠保守治疗提供循证医学证据，具有重要的临床意义。

　　1 异位妊娠药物保守治疗

　　药物保守治疗适用于早期输卵管妊娠，要求保存生育能力的年轻患者，但需具备以下条件：①输卵管妊娠包块≤4cm;②输卵管妊娠未发生破裂或流产，无明显内出血，生命征平稳;③血β-HCG<2 000 IU/L;④肝功能正常，红细胞、白细胞及血小板正常。相对禁忌证为：①B超提示异位妊娠孕囊内有胎心搏动;②血β-HCG>2 000 IU/L。

　　药物保守治疗，目前应用甲氨蝶呤(MTX)已得到了充分的肯定，此外尚有米非司酮、高渗葡萄糖、前列腺素、氯化钾、氟脲嘧啶、中药等。

　　1.1 MTX MTX是最常用的治疗输卵管妊娠的药物，治疗方法有口服、静脉注射、腹腔镜或阴道超声引导下局部注射，是一种十分有效的叶酸拮抗剂，可以抑制二氢叶酸还原酶，阻止嘌呤和嘧啶的合成，从而干扰DNA的合成和细胞倍增，用于杀灭异位妊娠中的滋养细胞，从而使胚胎停止发育并逐渐吸收，是治疗异位妊娠的首选药物[1]。其用法包括：①系统性治疗：MTX 1mg/(kg·d)，第1、3、5、7天肌内注射，并给予甲酰四氢叶酸钙(CF)0.1mg/(kg·d)，第2、4、6、8天肌内注射;②单剂量治疗：MTX 50mg/m2，单次肌内注射，不需用CF。应用MTX的禁忌证包括：MTX过敏、哺乳期、免疫缺陷、酒精中毒、肾、肝或血液系统的功能失调。

　　1.2 米非司酮 米非司酮是一种新型孕酮拮抗剂，具有甾体结构，在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使黄体生成素下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死[2]。由于输卵管孕酮受体的含量远远低于子宫内膜，只有高浓度的米非司酮才能与体内的孕酮竞争输卵管上的孕酮受体，目前普遍认为常规药物流产剂量对治疗异位妊娠无效，常用剂量为米非司酮100～150mg/d，顿服，3天为1个疗程。

　　1.3 中药 根据中医辨证论治，异位妊娠属于血淤少腹、不通则痛的实症，故以活血化淤、消疒征杀胚为治则[3]。中药方中的赤芍、丹参、桃仁、三棱、莪术以调节机体免疫力，改善血运，阻止滋养细胞及胚胎生长导致胚胎死亡，逐渐被吸收，能提高血浆纤维蛋白溶解性和血浆胶原酶活性，促进单核巨噬细胞系统功能，促进盆腔淋巴管对血浆蛋白的吸收，使包块周围机化的淤血块及胚胎组织变软，分离消散;蜈蚣、天花粉有杀胚作用，杀灭滋养细胞。中药联合MTX或米非司酮治疗，通过中药健脾和胃、益气生血功能达到增强机体免疫力，降低MTX、米非司酮副作用，使异位妊娠病灶加快坏死、吸收，明显缩短病程，副反应小。

　　2 异位妊娠保守性手术治疗

　　传统的输卵管切除术，多用于腹腔内大出血合并休克、输卵管病变比较严重的患者，既能切除妊娠病灶又能及时止血，对那些合并大出血、病情危重、输卵管受到严重破坏而难以修复者，不失为一种有效的方法。但是，异位妊娠患者中，相当一部分患者尚未生育，对侧输卵管有粘连或损伤等异常情况，可行保守性手术，保守性手术应根据输卵管妊娠部位不同，采取不同方式[4]。

　　2.1 输卵管妊娠物挤出术 适用于输卵管伞部妊娠或壶腹部远端腔内妊娠。是将妊娠产物用无损伤器械自妊娠部近端向远端挤压排出。如为伞部妊娠，可提起伞端或壶腹部，再将无损伤器械经伞部伸入取出妊娠产物。如有出血，应彻底止血。输卵管伞端妊娠物挤出术，妊娠物应完全取出，妊娠部位应反复冲洗，避免残留妊娠组织，否则，易导致持续性异位妊娠。

　　2.2 输卵管线形切开术(或开窗造口术) 选择适应证为：①患者有生育要求;②输卵管的妊娠囊直径<6cm，输卵管壶腹部妊娠者更适宜。相对禁忌证为输卵管妊娠破裂或流产大出血，患者明显呈休克状态者。手术方法：对于壶腹部妊娠，于妊娠部输卵管背部纵行切开管壁，长度相当于妊娠部最大管径或超过妊娠膨胀部两端，挤出妊娠物，将腔内血块夹取干净，用生理盐水反复冲洗胚胎附着部位，可用3-0无创伤肠线缝扎该妊娠段近输卵管系膜之血管2～3针以止血，尽量避免电凝止血。因切口不缝合，故称造口或开窗术，是一种最适合输卵管妊娠的保守性手术。

　　2.3 宫角部切开缝合术 适用于输卵管间质部妊娠或宫角妊娠。切开该部突出部分，取出妊娠组织，彻底冲洗，并于子宫角部缝合2～3针止血。

　　2.4 节段切除端端吻合输卵管成型术 操作复杂，效果不明确，临床很少使用。切除妊娠膨大的输卵管部分，保留伞端输卵管，保留了潜在的生育能力，但是由于输卵管损伤较多，术后吻合多有困难，效果不及药物保守治疗或输卵管开窗术，故目前临床很少被采用。

　　以上方法均适用于首次输卵管妊娠者，对再次输卵管妊娠的手术方式，目前尚无定论。部分学者认为[5]，对再次输卵管妊娠病人行保守性手术，只会增加重复异位妊娠的发生率，不会增加其宫内妊娠机会，建议切除妊娠侧输卵管。

　　3 异位妊娠保守性手术后持续性异位妊娠

　　输卵管妊娠行保守性手术后，残余滋养细胞有可能继续生长，再次发生出血，引起腹痛等，称为持续性异位妊娠(PEP)[6]。输卵管妊娠时，受精卵在输卵管内着床，由于输卵管内蜕膜组织发育不健全，滋养细胞除沿输卵管管腔生长外，同时也向管壁肌层生长。保守性手术一般都是取出管腔内的妊娠组织，保留妊娠侧输卵管。由于无法清除生长至管壁肌层的滋养细胞，若无其他治疗措施，则可导致存在于输卵管肌层或肌层与浆膜层之间的滋养细胞持续生长，而致PEP。此外，滋养细胞种植再生能力极强，若术时未彻底清除管腔以外的妊娠组织，或在取出病灶时微小的组织脱落，而致残留绒毛在腹腔内继续存活，亦可导致患者出现PEP(此类型称为继发腹腔妊娠)。

　　PEP发生率报道不一。谢培珍报道[7]，PEP发生率为3.5%～5.3%，在挤压术或流产型可高达12.5%～18%。

　　有文献报道[8]，可用术后第1天血β-HCG浓度作为PEP的预测指标。若术后第1天β-HCG比术前下降<50%，可以预测发生PEP概率明显增高;每隔3天测1次血β-HCG水平，若下降<15%或不降，甚至再上升，则应警惕PEP的发生;若术后12天血β-HCG未降至术前的10%，则应怀疑有妊娠物残留，需要进一步治疗。

　　3.1 PEP的治疗 如发现β-HCG下降停滞或有上升趋势者，不应盲目期待，应给予MTX全身化疗，用量为MTX 20mg/d，肌内注射，每日1次，连续5天;也可1次给予MTX 50mg/m2肌内注射，可获较好治疗效果。对临床无症状者或术后不能随访者可预防性应用MTX，术后24h内单次肌内注射MTX 50mg/m2，同时辅以中药，可减少随访时间及次数，降低二次手术率。二次手术主要取决于患者有无明显的临床症状，而非血β-HCG的变化。值得注意的是在PEP患者β-HCG明显下降过程中仍有少部分残留的滋养细胞生长，可以穿透浆膜层，造成输卵管破裂，腹腔内出血而再次手术治疗。故对PEP患者尽管β-HCG持续明显下降，仍需密切观察，一旦发生腹腔内出血即应手术治疗，以免延误病情，威胁患者生命。

　　3.2 PEP的预防 ①异位妊娠保守性手术如果切开输卵管壁见出血多，剥离困难，说明滋养细胞已穿入输卵管壁，应果断行输卵管切除术;②手术中尽可能将妊娠物清除干净，避免妊娠组织残留;③将清除的妊娠物用标本袋收集后再取出，可减少滋养细胞在腹腔内的再次种植;④术中采用水压分离法，减少输卵管黏膜的损伤，而应用蒸馏水可以使残留在腹腔内的少量滋养细胞因低渗而细胞溶解，减少持续性异位妊娠的机会;⑤术中剥除妊娠黄体，消除了产生孕酮的主要来源，体内孕酮迅速降低，手术后残留在体内的滋养细胞失去支持或因免疫排斥反应而自然坏死;⑥术中或术后预防性应用MTX治疗能明显防止PEP的发生。

　　4 异位妊娠保守治疗后输卵管通畅情况

　　有生育要求的患者，异位妊娠保守治疗后有必要了解妊娠侧输卵管通畅情况。输卵管通水检查对于输卵管是否通畅的正确率非常差，只有不足50%的正确诊断率，即便是无反流，也不能确定是两条都通畅，还是只有一条通畅，还有输卵管积水和一定的压力下液体可通过子宫内膜开放的血管进入体循环等均能造成通畅的假象;如有反流也不能确定阻塞的部位和程度，已经被废止多年，近年来临床上不值得提倡。

　　宫腔镜和腹腔镜联合检查输卵管是否通畅，确诊率可达95%以上，宫腔镜能了解宫腔内部的情况，而腹腔镜能了解腹腔内的具体情况和输卵管周围的组织结构及有无粘连，也就是说了解输卵管两端及周围的情况，但对输卵管腔内的具体堵塞部位及性质无从了解，且检查费用昂贵，故目前临床应用较少。

　　通过输卵管碘油造影检查异位妊娠保守治疗后输卵管通畅情况目前认为最值得提倡[9]。国内有报道[10]，随诊异位妊娠药物保守治疗成功患者，进行碘油造影了解输卵管通畅状态，结果表明异位妊娠保守治疗后1年以上者，输卵管的双侧通畅率明显增高，可能与异位妊娠时血β-HCG虽降至正常，但部分患者妊娠包块及腹腔积液并未完全消失，少数患者于保守治疗半年后，包块才完全消失，而输卵管功能的恢复还需要一定的时间。异位妊娠包块越大，说明输卵管及其周围病变越明显，输卵管的破坏程度越大，保守治疗成功后，包块吸收的时间越长，输卵管的功能恢复越慢，如不能完全正常修复，可能形成瘢痕、粘连、扭曲等，最终导致患侧输卵管的不全阻塞或完全阻塞，导致重复异位妊娠或不孕。

　　异位妊娠保守治疗后行碘油造影提示输卵管通畅度欠佳的患者，可采用中药治疗。王燕兰等[11]认为此时应用中药治疗的作用为加快淤滞包块吸收。因为胚胎死亡后，患处往往不能立即恢复正常，常有坏死组织、凝血块等形成大小不等的包块。此时西医多无较好方法，若待其自然吸收，则病灶粘连、机化，可能导致重复异位妊娠。中医学根据辨证论治，针对不同体质予以活血化淤散结，促进异位妊娠患者盆腔积液和妊娠包块的吸收，可缓解盆腔粘连，降低重复异位妊娠的概率。

　　5 异位妊娠保守治疗后再次妊娠(宫内妊娠或患侧输卵管重复异位妊娠)结局

　　早在20世纪80年代，学者们就意识到，异位妊娠患者治疗后的生殖状态是受多因素、多方面影响的[12]。异位妊娠保守治疗的目的是保留输卵管的功能，以保留生育能力，获得宫内妊娠。异位妊娠保守性手术后宫内妊娠率和重复异位妊娠率各文献报道不一。国内文献报道[13]，腹腔镜异位妊娠保守性手术后宫内妊娠率约为63%，再次异位妊娠发生率约为5%。Ego等[14]总结法国多个医疗单位1994～1997年收治的328例异位妊娠患者治疗后的生育情况，结果215例(65.5%)宫内妊娠，妊娠时间在治疗后平均5.2个月;22例(10.2%)重复异位妊娠，平均出现于试图妊娠后6.1个月。

　　对于有生育要求的输卵管妊娠患者，保守性手术对术后生育功能的影响明显小于根治术。大量腹腔镜检查经验表明，输卵管具有很强的再生能力，甚至留在原位的“输卵管碎片”也可能再生，变成有功能的输卵管。张永兵[15]对114例有生育要求的输卵管妊娠患者行腹腔镜下保守性手术治疗，结果来随访的患者术后输卵管的复通率为73%，效果满意。　　异位妊娠保守治疗后的妊娠大多通过对侧输卵管完成，当对侧输卵管梗阻或缺如时，再孕率明显降低，重复异位妊娠率明显升高。其中输卵管粘连是影响再孕的重要因素。有不孕病史的患者，一旦发生异位妊娠，其治疗后的生殖状态比无不孕病史的异位妊娠患者差。不孕症本身就是低生育力的一种表现，一般预示有其它合并症，特别是曾有子宫内膜异位症所引起的不孕，如发生异位妊娠后，其治疗后的生育能力都较低。有学者认为[16]，影响异位妊娠患者治疗后的生殖状态因素，相对于异位妊娠的特点和治疗方法，更多依赖于患者本身的特征。特别在当今社会已成为一个生物—心理—社会的医学模式，心理因素也同时影响着异位妊娠患者治疗后的生殖状态，对有再生育要求的异位妊娠患者，必须给予高度安慰及鼓励教育，减轻患者过重的心理负担。

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