TP53基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。
作为一种抑癌基因，TP53在人体DNA修复系统中发挥着主要调控作用。一旦TP53基因发生突变，可能会增加你一生中罹患多种癌症的风险。
目前已知的人类50%的癌症均与TP53基因突变有关，比如肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、成骨肉瘤等。
近日，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心研究团队在《癌症研究》上发文，首次详细介绍了低风险TP53突变的潜在影响，包括与某种李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni, LFS)相关，增加对多种癌症的遗传易感性。
TP53基因的突变是癌症中最常见的获得性突变。TP53基因会产生p53蛋白，在人体修复受损DNA时，它在细胞中扮演着“警卫”的角色，阻止细胞过度生长。
当TP53发生突变时，失去了对DNA修复和细胞生长、凋亡的调控作用，使得细胞发生癌变。不同的突变可以决定“警卫叛变”的程度，突变的缺陷越多，患癌风险就越大。
TP53突变会引起李-佛美尼综合征，使人在一生中有90%的几率患癌，如软组织和骨肉瘤、乳腺癌、脑癌、肾上腺皮质肿瘤和白血病。目前还没有针对p53通路的靶向疗法。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学、肿瘤学和遗传学助理教授Kara N. Maxwell 博士说：“与遗传性TP53突变相关的疾病很多，而早期诊断、筛查手段往往具有侵入性，还难以判断是否所有TP53突变都有必要进行高频率筛查。因此，搞清楚特定TP53突变的细节，才能最好地找出那些携带较低危TP53突变的人。”
研究人员对8个不同家族的多个成员进行了基因测序，然后将这些数据与两个基因测序群体的携带者数据合并成一个研究队列。
他们发现，一种新发现的TP53突变类型会在一些家庭中导致儿童患癌风险，但在另一些家族中却会推迟癌症出现，而且终生患病的风险可能低于90%。
研究团队模拟了TP53突变，试图找出它对蛋白质结构的影响。此外，研究团队还确定，有这种突变的人共享一套遗传物质，这表明这是所谓的“创始者突变”——一种可在同一种族追踪的突变。
研究人员还探究了这种TP53新突变类型对细胞中p53蛋白功能的影响，发现它会影响多个p53靶基因的表达水平，可能促进癌症形成。
研究者希望帮助携带这种关键性遗传基因突变的人更好地了解其患癌风险，并开发新的特异性疗法，减轻这些人群的癌症负担。同时，研究团队正致力于开发相应的液体活检技术。
这种TP53新突变类型的发现，也提出了几个问题：如何通过适当的筛查手段判断患者是否存在这种突变?鉴于这类人群的患癌风险状况与经典LFS有所不同，是否应针对修改LFS患者的标准筛查方案?
