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抑制细胞内检查点PTP1B可增强T细胞的抗肿瘤作用
时间：2022-03-15 00:00:00 编辑： 点击：469次
在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学、墨尔本大学和美国冷泉港实验室的研究人员发现了一种新的免疫检查点：酪氨酸磷酸酶PTP1B，可能被用于癌症治疗。它们表明，通过抑制T细胞中的PTP1B，可以调动身体对癌症的免疫反应，从而有助于抑制肿瘤生长。相关研究结果发表在2022年3月的Cancer Discovery期刊上，论文标题为“PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity”。
T细胞是人体免疫系统的一个重要组成部分，不仅有助于杀死入侵的病原体，如病毒，也有助于杀死癌细胞。然而，这项新的研究表明作为一种新的候选药物，浸润肿瘤的T细胞中PTP1B的丰度会增加，从而抑制T细胞攻击肿瘤细胞和对抗癌症的能力。这些发现确定了PTP1B是一种细胞内的免疫检查点。这让人联想到细胞表面上的免疫检查点PD-1，对PD-1的阻断已引发了癌症治疗变革。
在这项新的研究中，这些作者以小鼠为研究对象，发现通过使用一种处于早期开发阶段的可注射候选药物（此前已被证明在人类中安全且耐受性良好）抑制PTP1B，T细胞的抗癌能力得到增强，抑制了肿瘤的生长。值得注意的是，他们指出对这种细胞内检查点（PTP1B）的抑制也能增强对一种广泛使用的阻断T细胞表面上免疫检查点PD-1的癌症疗法的反应。
论文通讯作者Tony Tiganis教授说，尽管PD-1阻断对许多肿瘤可以非常有效，但并不是所有的患者都有反应，抗药性的产生很常见。即使是对免疫疗法敏感的癌症，如黑色素瘤，也是如此。能够提高PD-1免疫检查点阻断的有效性或扩大其效用的方法在临床上备受追捧。
Tiganis教授说，“虽然还需要开展更多的临床前工作，但我们的研究结果表明，当我们将PTP1B抑制与现有的小鼠免疫疗法相结合时，取得了较好的成果。”
此外，除了增强对PD-1阻断的反应外，这些作者还发现对PTP1B的抑制也明显增强了使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）的细胞疗法的有效性。
CAR-T细胞的制造方法为提取患者血液的T细胞，在实验室中对它们进行基因改造，使之表达一种帮助它们更好地识别肿瘤细胞的人工受体，然后再将它们注射回相同患者的体内。CAR-T细胞对一些血癌非常有效；然而，这种成功还没有在实体瘤中得到复制。这些作者证实剔除或抑制PTP1B可以极大地提高CAR-T细胞攻击小鼠实体瘤的能力，包括乳腺癌。
论文第一作者Florian Wiede博士说，“为了推进这项研究工作，下一步的关键是进一步确定在CAR-T细胞和常规T细胞中剔除PTP1B对人体的影响。临床上仍然迫切需要确定和验证细胞靶标，以重新激活和维持癌症中的T细胞反应。”
Tiganis教授和Wiede博士还将继续与冷泉港实验室和开发PTP1B抑制剂的美国公司DepYmed合作，在他们的临床前模型中测试口服生物可利用的PTP1B抑制剂候选药物，作为新型检查点抑制剂。这些发现可能构成未来临床试验的基础。
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T细胞是人体免疫系统的一个重要组成部分，不仅有助于杀死入侵的病原体，如病毒，也有助于杀死癌细胞。然而，这项新的研究表明作为一种新的候选药物，浸润肿瘤的T细胞中PTP1B的丰度会增加，从而抑制T细胞攻击肿瘤细胞和对抗癌症的能力。这些发现确定了PTP1B是一种细胞内的免疫检查点。这让人联想到细胞表面上的免疫检查点PD-1，对PD-1的阻断已引发了癌症治疗变革。
在这项新的研究中，这些作者以小鼠为研究对象，发现通过使用一种处于早期开发阶段的可注射候选药物（此前已被证明在人类中安全且耐受性良好）抑制PTP1B，T细胞的抗癌能力得到增强，抑制了肿瘤的生长。值得注意的是，他们指出对这种细胞内检查点（PTP1B）的抑制也能增强对一种广泛使用的阻断T细胞表面上免疫检查点PD-1的癌症疗法的反应。
论文通讯作者Tony Tiganis教授说，尽管PD-1阻断对许多肿瘤可以非常有效，但并不是所有的患者都有反应，抗药性的产生很常见。即使是对免疫疗法敏感的癌症，如黑色素瘤，也是如此。能够提高PD-1免疫检查点阻断的有效性或扩大其效用的方法在临床上备受追捧。
Tiganis教授说，“虽然还需要开展更多的临床前工作，但我们的研究结果表明，当我们将PTP1B抑制与现有的小鼠免疫疗法相结合时，取得了较好的成果。”
此外，除了增强对PD-1阻断的反应外，这些作者还发现对PTP1B的抑制也明显增强了使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）的细胞疗法的有效性。
CAR-T细胞的制造方法为提取患者血液的T细胞，在实验室中对它们进行基因改造，使之表达一种帮助它们更好地识别肿瘤细胞的人工受体，然后再将它们注射回相同患者的体内。CAR-T细胞对一些血癌非常有效；然而，这种成功还没有在实体瘤中得到复制。这些作者证实剔除或抑制PTP1B可以极大地提高CAR-T细胞攻击小鼠实体瘤的能力，包括乳腺癌。
论文第一作者Florian Wiede博士说，“为了推进这项研究工作，下一步的关键是进一步确定在CAR-T细胞和常规T细胞中剔除PTP1B对人体的影响。临床上仍然迫切需要确定和验证细胞靶标，以重新激活和维持癌症中的T细胞反应。”
Tiganis教授和Wiede博士还将继续与冷泉港实验室和开发PTP1B抑制剂的美国公司DepYmed合作，在他们的临床前模型中测试口服生物可利用的PTP1B抑制剂候选药物，作为新型检查点抑制剂。这些发现可能构成未来临床试验的基础。
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