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揭示乙肝病毒通过调节CD8+T细胞胸腺发育诱导免疫耐受的新机制
时间：2022-03-14 00:00:00 编辑： 点击：457次
乙型肝炎病毒（HBV）感染后可发展为急性或慢性乙肝，急性乙肝表现出自限性，可在数月内康复；而慢性乙肝患者几乎终身携带病毒，且会继续进展为肝硬化和肝癌等终末期肝病，严重危害生命安全。大量的研究表明HBV急性感染成年人患者体内存在大量活化的针对乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg）的CD8+T细胞，而慢性感染患者体内则难以检测到HBsAg特异性CD8+T细胞，但尚不清楚其详细的细胞与分子机制。
近日，复旦大学基础医学院病原生物学系暨医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室袁正宏团队在 Journal of Experimental Medicine 期刊在线发表了题为：Monocytic MDSCs homing to thymus contribute to age-related CD8+ T cell tolerance of HBV 的研究论文。
该研究通过临床队列、体外实验和小鼠模型发现乙型肝炎病毒（HBV）能利用单核样髓系抑制性细胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells， mMDSCs）剔除胸腺中未发育成熟的HBV特异性CD8+T细胞从而建立针对病毒免疫耐受，并阐明了其中的分子机制。
鉴于HBV慢性感染主要来源于婴幼儿时期感染，袁正宏团队推测HBV感染可能影响胸腺中HBV特异性CD8+T细胞的发育。他们首先与临床专家合作，收集了2月龄至62岁慢乙肝患者外周血样本，发现在婴幼儿期外周血淋巴细胞中HBsAg特异性CD8+T细胞数量与mMDSCs增加负相关，而成年患者中不具备这些现象，提示mMDSCs以年龄依赖的方式负向调节HBsAg特异性CD8+T细胞的数量。
深入研究发现HBsAg可以通过激活ERK1/2和IL-6信号上调表达mMDSCs表面的趋化因子受体分子CCR9，而mMDSCs可以通过该受体分子与其特异性配体CCL25相互作用而迁移。此外，研究还发现mMDSCs可利用甘露糖受体（mannose receptor， MR）内吞HBsAg，并经MHC-I类途径将HBsAg表位肽提呈到细胞表面，进而在胸腺中与尚未发育成熟的HBsAg特异性CD8+CD4-细胞相互作用，由此引起后者以NOX1依赖的方式死亡。
进一步在尾静脉过继和小鼠连体实验（parabiosis）中发现mMDSCs能迁移到小鼠胸腺髓质区；抗体封闭CCR9或利用CCR9敲除小鼠来源的mMDSCs则失去迁移到胸腺的能力。而后，研究者利用HBsAg-TCR转基因鼠骨髓造血干细胞建立了小鼠免疫重建模型，并在该模型中过继mMDSCs。结果显示mMDSCs过继会导致胸腺中抗原特异性CD8+CD4-细胞数量显着下降。最后，在HBV高压尾静脉小鼠复制模型中证实过继mMDSCs可以降低HBsAg特异的CD8+T细胞水平，帮助病毒维持；而用抗体封闭mMDSCs表面CCR9，有利于恢复病毒特异的CD8+T细胞，促进HBV清除。
鉴于外周中的T细胞是由骨髓产生，迁移到胸腺发育成熟，而胸腺正是建立T细胞抗原耐受的场所，与自身抗原结合的T细胞在胸腺中可以经过阴性筛选被剔除并与年龄相关，本研究发现了HBV可以通过mMDSCs来清除胸腺中尚未发育成熟的HBsAg特异性T细胞，从而形成了乙肝特异的T细胞耐受环境。这一工作不仅解释了HBV在不同年龄患者中感染结局的差异机制，也为慢乙肝治疗年龄的选择提供了科学依据，提示靶向mMDSCs或其迁移有可能成为治疗慢乙肝的新型策略。
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该研究通过临床队列、体外实验和小鼠模型发现乙型肝炎病毒（HBV）能利用单核样髓系抑制性细胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells， mMDSCs）剔除胸腺中未发育成熟的HBV特异性CD8+T细胞从而建立针对病毒免疫耐受，并阐明了其中的分子机制。
鉴于HBV慢性感染主要来源于婴幼儿时期感染，袁正宏团队推测HBV感染可能影响胸腺中HBV特异性CD8+T细胞的发育。他们首先与临床专家合作，收集了2月龄至62岁慢乙肝患者外周血样本，发现在婴幼儿期外周血淋巴细胞中HBsAg特异性CD8+T细胞数量与mMDSCs增加负相关，而成年患者中不具备这些现象，提示mMDSCs以年龄依赖的方式负向调节HBsAg特异性CD8+T细胞的数量。
深入研究发现HBsAg可以通过激活ERK1/2和IL-6信号上调表达mMDSCs表面的趋化因子受体分子CCR9，而mMDSCs可以通过该受体分子与其特异性配体CCL25相互作用而迁移。此外，研究还发现mMDSCs可利用甘露糖受体（mannose receptor， MR）内吞HBsAg，并经MHC-I类途径将HBsAg表位肽提呈到细胞表面，进而在胸腺中与尚未发育成熟的HBsAg特异性CD8+CD4-细胞相互作用，由此引起后者以NOX1依赖的方式死亡。
进一步在尾静脉过继和小鼠连体实验（parabiosis）中发现mMDSCs能迁移到小鼠胸腺髓质区；抗体封闭CCR9或利用CCR9敲除小鼠来源的mMDSCs则失去迁移到胸腺的能力。而后，研究者利用HBsAg-TCR转基因鼠骨髓造血干细胞建立了小鼠免疫重建模型，并在该模型中过继mMDSCs。结果显示mMDSCs过继会导致胸腺中抗原特异性CD8+CD4-细胞数量显着下降。最后，在HBV高压尾静脉小鼠复制模型中证实过继mMDSCs可以降低HBsAg特异的CD8+T细胞水平，帮助病毒维持；而用抗体封闭mMDSCs表面CCR9，有利于恢复病毒特异的CD8+T细胞，促进HBV清除。
鉴于外周中的T细胞是由骨髓产生，迁移到胸腺发育成熟，而胸腺正是建立T细胞抗原耐受的场所，与自身抗原结合的T细胞在胸腺中可以经过阴性筛选被剔除并与年龄相关，本研究发现了HBV可以通过mMDSCs来清除胸腺中尚未发育成熟的HBsAg特异性T细胞，从而形成了乙肝特异的T细胞耐受环境。这一工作不仅解释了HBV在不同年龄患者中感染结局的差异机制，也为慢乙肝治疗年龄的选择提供了科学依据，提示靶向mMDSCs或其迁移有可能成为治疗慢乙肝的新型策略。
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