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揭示血小板表面Ero1a/PDI电子传递系统调控血小板聚集的分子机制
时间：2022-01-28 00:00:00 编辑： 点击：431次
血小板是数量第二多的血液成分，其主要生理功能是感受血管的损伤，在伤口处粘附并聚集，封堵伤口并阻止血液的流失。但是，血小板的过量和异常活化会导致严重的心血管疾病，包括心肌梗死、中风等。心血管疾病在全球范围内均是人口死亡的最主要原因。因此，阐明血小板活化和血栓形成机制具有重要的临床意义和社会价值。近年来的研究显示，蛋白质二硫键异构酶（Protein disulfide isomerase， PDI）在血小板活化和血栓形成过程中发挥关键调控作用。临床实验表明，PDI可以作为新的抗血栓药物的靶点。
PDI是内质网中催化新生肽链合成过程中二硫键正确形成的关键分子。内质网氧化酶Ero1a和PDI组成内质网中最主要的蛋白质氧化折叠通路。PDI的活性中心的半胱氨酸残基可分别以氧化态（S-S）或还原态（-SH）形式存在。PDI以何种氧化还原状态调控血小板活化尚不清楚。此外，Ero1a和PDI是否可以在血小板表面组成电子传递系统，从而调控血小板功能也是本领域亟待解决的问题。
中国科学院生物物理研究所王志珍/王磊课题组在《Redox Biology》发表题为“The extracellular Ero1a/PDI electron transport system regulates platelet function by increasing glutathione reduction potential”的文章，首次揭示了血小板表面存在Ero1a/PDI电子传递系统，并阐明了其调控血小板聚集的分子机制。
研究人员发现氧化态而非还原态PDI能促进血小板整合素aIIbβ3介导的血小板聚集和粘附。Ero1a和还原态PDI共同作用可以增强血小板聚集，说明Ero1a可以氧化PDI来调控血小板聚集。Ero1a小分子抑制剂能够抑制血小板内源的Ero1a特异性氧化PDI，而不影响其它蛋白质的氧化还原状态。血小板表面的Ero1a/PDI系统进一步氧化还原型谷胱甘肽（GSH）生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），从而建立起一个适合血小板聚集的最佳GSH/GSSG电势。进一步研究发现，芦丁（rutin）等小分子抑制剂正是通过阻断Ero1a/PDI电子传递系统起到抑制血小板聚集的作用，提示靶向血小板表面的Ero1a/PDI系统可以作为抗血小板和抗血栓药物的新靶点。该项研究成果已经申请了中国发明专利。
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研究人员发现氧化态而非还原态PDI能促进血小板整合素aIIbβ3介导的血小板聚集和粘附。Ero1a和还原态PDI共同作用可以增强血小板聚集，说明Ero1a可以氧化PDI来调控血小板聚集。Ero1a小分子抑制剂能够抑制血小板内源的Ero1a特异性氧化PDI，而不影响其它蛋白质的氧化还原状态。血小板表面的Ero1a/PDI系统进一步氧化还原型谷胱甘肽（GSH）生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），从而建立起一个适合血小板聚集的最佳GSH/GSSG电势。进一步研究发现，芦丁（rutin）等小分子抑制剂正是通过阻断Ero1a/PDI电子传递系统起到抑制血小板聚集的作用，提示靶向血小板表面的Ero1a/PDI系统可以作为抗血小板和抗血栓药物的新靶点。该项研究成果已经申请了中国发明专利。
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