Survivin、雌激素受体、孕激素受体在子宫内膜癌中表达的意义

作者:刘曼华,陶潜,郑艳莉,鲁晓  作者单位：（江苏省南通市第一人民医院，南通大学第二附属医院妇产科，1病理科，南通226001）

  【摘要】  目的：结合临床病理学特征探讨Survivin、ER、PR在子宫内膜癌组织中表达的意义。方法：应用免疫组化SP法检测60例子宫内膜癌、34例癌旁组织标本中Survivin、ER、PR蛋白的表达情况。结果：（1）Survivin蛋白在内膜癌组的阳性表达率为65.0%，显著高于癌旁组织组8.8%（P＜0.01）；（2）ER、PR在内膜癌组的阳性表达率分别为50.0%、48.3%，均低于其在癌旁组织中的表达94.1%，85.3%（P＜0.01）；（3）随着晚手术病理分期、组织学低分化、深肌层浸润及淋巴结转移Survivin表达增高，而PR却呈低表达(P<0．05)，ER表达与组织学分级、肌层浸润程度有关(P<0．05)；（4）Survivin与ER、PR在子宫内膜癌中的表达均呈负相关(r=-0.314，P<0.05；r=-0.479，P<0.01)。结论：Survivin、ER、PR在子宫内膜腺癌的发生、发展过程中可能发挥着重要作用，ER、PR在癌组织的变化提示癌细胞丧失了原来细胞的功能；联合检测Survivin、ER、PR在子宫内膜癌中的表达有助于协助诊治并判断预后。

【关键词】  子宫内膜癌；免疫组织化学法；Survivin蛋白；雌激素受体；孕激素受体

    Study on expression of survivin , estrogen receptor and progesterone receptor in endometrial carcinoma

    LIU Manhua, TAO Qian, ZHENG Yanli，et al      （Department of Obstetrics and Gynecology, Nantong First People's Hospital, the Second Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001）

    [Abstract]   Objective: Combined with the pathological characteristics,to study the expression of survivin， estrogen receptor（ER）and progesterone receptor(PR) in human endometrial carcinomas(EC). Method: Archived tissue samples of 60 EC and 34 paracarcinoma were selected and immunohistochemically analyzed for survivin、ER and PR expression. Results: The positive rate of survivin was significantly higher in EC than in paracarcinoma (65% vs 8.8%)（P＜0.01）, but ER(50% vs 94.1%) and PR(48.3% vs 85.3%) reverse were（P＜0.01）.Both survivin and PR expressions were associated wi th clinical pathological characteristics of endometrial carcinoma such as surgical-pathological stage，histological grade，myometrial invasion , lymph node metastasis. (P<0．05). ER expression was associated with histological grade and myometrial invasion(P<0.05). Survivin expression was negtively correlated with ER and PR in endometrial carcinoma tissue(r=-0.314,P<0.05; r=-0.479,P<0.01). Conclusions: Survivin,ER and PR may play an important role in the development of endometrial carcinoma.The lower expression of ER and PR in endometrial carcinoma indicates that endometrial maligant cells lose their initial function after their canceration.It is more helpful for diagnosing, directing treatment and evaluating the prognosis to detect the expressions of surviving, ER and PR in human endometrial carcinoma together.

    [Key words]   Endometrial carcinoma；Immunohistochemistry；Survivin protein；Estrogen receptor；Progesterone receptor子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，在欧美等发达国家已成为女性生殖道恶性肿瘤的首位。Survivin 是近年来发现的在大多数肿瘤组织中高表达的蛋白，与肿瘤的发生密切相关，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与子宫内膜癌的关系一直是研究的重点。本研究采用免疫组化SP法对子宫内膜癌组织、癌旁组织中Survivin 及ER、PR的表达情况进行检测, 并结合临床病理学特征分析其在子官内膜癌发生、发展中的意义。

1   材料与方法

    1．1   研究对象   选取我科2002年1月~2006年10月间收治经手术后病理确诊为子宫内膜腺癌患者的石蜡块病理组织60例，同时癌组织旁开0.4 cm取癌旁组织34例。根据子宫内膜腺癌手术-病理分期标准(FIGO，2000)分为I期20例，Ⅱ期24例，Ⅲ期16例，Ⅳ期0例。按癌细胞分化程度分为G1级31例，G2级20例，G3级9例，浅肌层浸润（≤1/2） 46例，深肌层浸润（＞1/2）14例。发生淋巴结转移者13例。所有患者均有完整的临床病理学资料，年龄35~70岁，中位年龄52岁。术前均未接受化疗、放疗及性激素类药物治疗。

    1．2   方法   免疫组织化学SP法：石蜡标本做4 μm连续切片, 用高压锅抗原修复, SP两步法、二氨基联苯胺(DAB)显色。Survivin、ER、PR抗体及S-P试剂盒均购自福州迈新生物技术开发公司，严格按试剂盒说明操作。PBS替代一抗作为阴性对照,已知阳性的子宫内膜腺癌切片作为阳性对照。

    1．3   结果判定   Survivin蛋白阳性染色位于细胞浆，偶见于细胞核，以细胞胞质或胞核出现棕黄色颗粒为阳性信号；ER、PR以癌细胞浆内或细胞核内有棕黄色颗粒为阳性。每例均随机观察5个高倍视野(400×)，用半定量积分法判断结果，阳性细胞≤5%为0分，6%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75% 为3分，>75%为4分；阳性强度黄色为1分，棕黄为2分，棕褐色为3分。两者积分相乘，0分为阴性(-)，1～4分为弱阳性(+)，5～8分为中度阳性(++)，9～12分为强阳性(+++)。以中度阳性和强阳性为过表达(++～+++)。（+~+++）均为阳性。

    1.4   统计学方法   SPSS11.5统计软件，χ2检验、Fisher确切概率法及Pearson相关分析，检验水准α=0.05。

    2   结      果

    2.1   Survivin蛋白、ER、PR在子宫内膜癌组、癌旁组织中的表达   见表1。

    2.2   Survivin、ER、PR在子宫内膜癌中的表达与临床病理学特征的关系   见表2。

    2.3   Survivin与ER、PR在子宫内膜癌中表达的相关性   Pearson相关分析显示：Survivin的阳性表达与ER、PR表达均呈负相关，r值分别为-0.314（P<0.05）、-0.479(P<0.01)。

    3   讨      论

    3.1   Survivin在子宫内膜癌中的表达   Survivin又名生存素，是迄今为止发现最强的凋亡抑制因子。Survivin的高表达能抑制多种因素如p53、caspases等诱导的细胞凋亡。Survivin的抑制细胞凋亡和促进细胞增殖功能,打破了细胞增殖与死亡的动态平衡,导致肿瘤形成和疾病发生。研究发现，Survivin表达于胚胎和发育的胎儿组织，但不见于终末分化的成人组织，而在人类各种肿瘤组织中广泛表达。关于Survivin蛋白与子宫内膜癌关系报道不多，结论各异[1，2]。我们研究显示，Survivin在癌旁组织中呈微弱表达，而在内膜癌中表达率显著增高，且多为中等阳性及强阳性表达。研究还显示手术病理分期越晚，组织学分级越差，肌层浸润程度越深及发生淋巴结转移的子宫内膜癌组织标本中，Survivin蛋白阳性表达率越高(P<0．05)，与Takai N等[1]报道基本一致。提示Survivin可能通过抑制内膜腺细胞的凋亡机制、促进其异常增殖并恶性转化而在子宫内膜癌的发生、发展及恶变过程中发挥着重要作用。Survivin蛋白的阳性表达可反映子宫内膜癌的恶性程度，可能是子宫内膜癌侵袭进展的标志，并在一定程度上反映预后。因此定量检测Survivin在子宫内膜癌中的表达，对子宫内膜癌的早期诊断及判断其临床预后有重要意义，对Survivin在子宫内膜癌中表达的研究，将会丰富内膜癌的发病机制，并有望在临床治疗方面另辟新径，Survivin是治疗子宫内膜癌的一个新的靶点[3]。

3.2   ER、PR在子宫内膜癌中的表达   激素依赖型子宫内膜癌的发生与无孕激素拮抗的长期雌激素刺激有关，而主要存在于女性生殖系统各器官组织细胞中的雌激素受体、孕激素受体则是女性生殖器官接受性激素调节的物质基础。研究证实，ER、PR表达于大多数子宫内膜癌病例中，与子宫内膜癌的发生、发展及预后有关[4，5]。我们研究显示，ER、PR在癌旁组织中的阳性表达率显著高于子宫内膜癌组织且多为中等阳性及强阳性表达。提示随着子宫内膜癌的发生、发展，子宫内膜腺细胞其本身的特性发生了改变，ER、PR的产生和作用受到损伤，从而内膜癌细胞的ER、PR表达均下降，并多呈弱阳性表达，这也将会影响到子宫内膜癌的内分泌治疗。结合临床病理参数分析显示，随着组织去分化，深肌层浸润，ER、PR的表达下降(P＜0.05)；PR随着临床病理分期的进展及发生淋巴结转移而低表达(P<0.05)。子宫内膜腺癌的组织学分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移等是影响其预后的重要因素，我们认为ER、PR阳性表达在一定程度上反映预后，ER、PR阳性表达预后较好，也说明肿瘤细胞的功能尚未完全丧失, 对性激素的刺激仍存在一定的反应，这是内分泌治疗的基础。研究表明，性激素受体的有无直接关系到内分泌治疗的效果,一般认为受体阳性效果好,受体阴性则反应差。

    子宫内膜癌的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程，Survivin、ER、PR在子宫内膜癌的发生发展中发挥着重要作用。经Pearson相关分析显示：Survivin阳性表达与ER、PR均呈现负相关，随着内膜癌的发生及恶性程度的进展，Survivin表达增高而ER、PR表达下降，提示联合检测Survivin与ER、PR在子宫内膜癌中的表达有助于很好的协助诊断、指导治疗并判断预后。

【参考文献】  [1] Takai N, Miyazaki T, Nishida M, et al. Survivin expression correlates with clinical stage, histological grade, invasive behavior and survival rate in endometrial carcinoma[J]. Cancer Lett， 2002，184(1):105-116.

[2] Lehner R, Enomoto T, Mcgregor JA, et al. Correlation of surviving mRNA detection with histologic diagnosis in normal endometrium and endometrial carcinoma[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2002,81(2):162-167.

[3] Ai Z, Yin L, Zhou X, et al. Inhibition of survivin reduces cell proliferation and induces apoptosis in human endometrial cancer[J].Cancer, 2006，107(4)：746-756.

[4] Zergerolu S, Ozdemir H B, Ozel M, et al. The prognostic importance of proliferative activity and oestrogen receptor expression in stage I endometrial carcinomas[J]. Obstet Gynecol，2006,26(8):798-801.

[5] Jeon YT, Park IA, Kim YB, et al. Steroid receptor expressions in endometrial cancer: clinical significance and epidemiological implication[J]. Cancer Lett，2006,239(2):198-204.